Syndrome de Lynch, prédispositions héréditaires et risques de cancer

Le Syndrome de Lynch ou HNPCC (Hereditary non polyposis colon cancer) est une mutation génétique héréditaire favorisant la survenue de certains cancers, notamment le cancer colo-rectal (CCR) et le cancer de l’endomètre (corps de l’utérus) mais également d’autres cancers : ovaires, intestin grêle, la vessie et voies excrétrices urinaires, estomac et voies biliaires.

Ces tumeurs, qui peuvent être multiples, apparaissent chez des patients plus jeunes que d’habitude, parfois avant 50 ans.

Après sa détection, le syndrome de Lynch nécessite une surveillance médicale très régulière. Le dépistage permet en effet d’agir tôt, parfois même sur des lésions encore au stade non invasif.

Syndrome de Lynch : qu’est-ce que c’est ?

Le syndrome de Lynch, aussi appelé cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC), résulte d’une altération d’un des 4 gènes MMR (mismatch repair) chargés de réparer l’ADN (le plus souvent MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM). Quand l’un de ces gènes ne fonctionne plus, les erreurs de copie de l’ADN s’accumulent et finissent par déstabiliser la cellule, et conduisent ensuite au développement tumoral. Cette fragilité est transmise par l’un des parents selon un mode autosomique dominant. Chaque enfant a donc un risque de 50 % d’en hériter.

Environ 3 % des cancers colorectaux et 2 % des cancers de l’endomètre sont liés à cette anomalie. Certaines formes sont également associées à des tumeurs cutanées ou cérébrales.

Quel est le risque de cancer quand on est porteur du syndrome de Lynch ?
Le risque cumulé à 70 ans de voir apparaître un cancer colorectal varie de 50 à 70 %, et de 25 et 60 % pour celui du cancer de l’endomètre (selon le gène impliqué – Réf 2 & 3). La surveillance régulière permet de limiter ce risque.

Quels sont les symptômes du syndrome de Lynch ?

Ce syndrome ne provoque pas de symptômes propres. En fait, les signes cliniques apparaissent essentiellement lorsque la tumeur maligne associée se manifeste. Ils varient donc en fonction de la maladie cancéreuse présente :

• Sang dans les selles, douleurs abdominales, troubles du transit (diarrhées et/ou constipation), perte de poids en cas de cancer colorectal,
• Saignements vaginaux anormaux et douleurs pelviennes en présence d’un cancer de l’endomètre,
• Parfois : fatigue persistante, amaigrissement ou anémie inexpliquée, etc.

Les spécialistes peuvent penser à une prédisposition génétique si le diagnostic est réalisé chez une personne jeune, ou s’il existe plusieurs cas de cancers au sein d’une même famille (notamment chez les apparentés du premier degré : parents, frères et sœurs). Une consultation d’oncogénétique peut alors être demandée pour rechercher la présence d’une mutation.

Comment est diagnostiqué le syndrome de Lynch ?

Le diagnostic repose sur les antécédents familiaux, les examens et l’analyse génétique.
Les critères d’Amsterdam II et de Bethesda révisés définissent les situations à risque (Réf 1), au moins 3 cas de cancers colorectaux ou apparentés dans une famille, dont 1 avant 50 ans, sur 2 générations consécutives.

Au cours de l’analyse de la tumeur, les médecins vérifient la présence d’une instabilité microsatellitaire (phénotype MSI) ou d’un déficit dans les systèmes de réparation de l’ADN. Si ces anomalies sont visualisées, on propose un test génétique germinal (par simple prélèvement sanguin ou salivaire) pour confirmer la mutation en cause. Si le diagnostic est confirmé, un dépistage ciblé peut ensuite être organisé pour les membres de la famille les plus proches.

Les résultats des analyses sont discutés en RCP (réunion de concertation pluridisciplinaire) avec les différents spécialistes du centre ICONE afin d’ajuster la surveillance et d’anticiper le suivi des membres de la famille exposés au risque.

Quand faire un test génétique ?
Il est conseillé de réaliser un test génétique si un cancer colorectal ou de l’utérus se manifeste avant l’âge de 50 ans, ou s’il existe plusieurs cas de ces cancers au sein d’une même famille, et ce, à différents âges.

Comment vivre avec le syndrome de Lynch ?

Vivre avec une mutation génétique exige un suivi rapproché et des actions préventives spécifiques adaptées à chaque cas.

Surveillance des individus porteurs de la mutation

Les personnes ayant une mutation confirmée doivent se soumettre à un programme de dépistage sur mesure qui pourrait comprendre :

• Une coloscopie avec chromoendoscopie complète tous les 1 à 2 ans dès l’âge de 25 ans, ce qui permet de détecter des adénomes et des lésions planes précancéreuses.
• Selon les antécédents médicaux, une gastroscopie tous les 2 à 4 ans,
• Un examen gynécologique annuel dès l’âge de 25-30 ans (échographie de la région pelvienne, biopsie de l’endomètre, parfois hystéroscopie),
• La surveillance par analyse d’urine (cytologie ou échographie) est effectuée en fonction du profil familial, afin de détecter le plus précocement possible une tumeur de vessie débutante.

Une chirurgie prophylactique (hystérectomie avec annexectomie) peut par ailleurs être proposée aux femmes après 40 ans si le risque de cancer gynécologique est élevé.

Un accompagnement psychologique peut également être pertinent.

Traitement des cancers associés

Le syndrome de Lynch n’a pas de traitement spécifique car la prise en charge va dépendre du type et du stade du cancer déclaré :

• Chirurgie (colectomie, hystérectomie, annexectomie selon l’organe atteint)
• Chimiothérapie ou radiothérapie selon les protocoles habituels
• Immunothérapie, indiquée dans certaines tumeurs à forte instabilité microsatellitaire

Références Bibliographiques :

1. Oncogénétique : génétique constitutionnelle, génétique somatique et tests théranostiques,

Réseau Espace Santé-Cancer Rhône-Alpes. Novembre 2015

1. Cancer risks in Lynch syndrome, Lynch-like syndrome and familial colorectal cancer type X : a prospective cohort study,

Bucksch C et al. BMC Cancer 2020, 20 : 460

1. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2 and MSH6 genes in Lynch syndrome,

Bonadona V et al. JAMA 2011, 305 : 2304-10

Questions fréquentes sur le syndrome de Lynch